贞观十一年,代国公李靖率领侯君集、李道宗、李道彦、李大亮、高甑生、契苾何力、执失思力、薛万彻、薛万昀等大将及十万大军袭击了青海北部、西突厥南翼的鲜卑人的王国吐谷浑,其国王慕容伏允败走后身亡,从此吐谷浑王国一蹶不振,沦为吐蕃的附庸,后为吐蕃所灭。
由此开始唐朝和西域之间没有了缓冲国。次年,兵部尚书陈国公侯君集率领驸马都尉执失思力和琅琊郡公牛进达等击败了吐蕃,随后唐朝将文成公主嫁给了吐蕃国王松赞干布,两国交好。唐朝因而更加牢固地控制了河西。
贞观十四年,侯君集和牛进达率唐军灭亡了西域最强的高昌国,国王麴文泰被唐军吓死,王子麴智胜投降。唐军又陆续攻取了焉耆、龟兹等小国,原西突厥的附属国都脱离西突厥转而归附于唐。西突厥为阻挠这一趋势,开始对唐发动战争。
北庭(咄陆部)乙毗咄陆可汗于贞观十八年发兵入侵大唐伊州,被安西都护阳翟郡公郭孝恪击败。二十年,继位的乙毗射匮可汗开始与唐修好,其下的叶护阿史那贺鲁归附唐,被封为左卫将军,征讨其他不归附唐朝的西突厥各部。
贞观二十三年唐太宗逝世以后,唐瑶池都督阿史那贺鲁叛变,乙毗射匮所部被贺鲁并吞。唐设安西、北庭两都护府。
西突厥汗国由于内部分裂,不断内讧,而逐渐走向衰亡。西突厥末主阿史那贺鲁为室点密可汗五世孙,曳步利设射匮特勤劫越之子。起先,乙毗咄陆可汗任命他为叶护,驻扎在多逻斯川,统辖处密、处月、哥舒、歌罗禄、弩失毕等部。当乙毗咄陆可汗逃往吐火罗后,乙毗射匮可汗派兵驱逐贺鲁,其部落大多离散。
贞观二十二年四月,贺鲁率领余部数千帐内属于唐。唐太宗安排他们住在庭州和莫贺城,授予他左骁卫将军之职。贺鲁听说唐军将讨伐龟兹,于是率随从数十人至长安朝觐,要求担任大军的向导。唐太宗任命他为昆丘道行军总管,在嘉寿殿设宴款待,给予很多赏赐,并且将自己穿的衣服送给他。投降唐朝的原东突厥大将阿史那社尔平龟兹以后,冬十二月,唐朝晋封阿史那贺鲁为泥伏沙钵罗叶护,赐给他唐朝的鼓纛,派他去招抚尚未服从的其它西突厥部落。第二年春二月,唐朝在安西部护府下设置瑶池都督府,任命阿史那贺鲁为都督。这年夏六月唐高宗继位后,贺鲁又被晋升为左骁卫大将军。
阿史那贺鲁招集离散的西突厥部落后势力逐渐强大。他听说太宗已经逝世,即阴谋夺取西州和庭州。
高宗闻讯,派遣通事舍人乔宝明抚慰贺鲁。永徽二年春,担任唐朝右骁卫中郎将的贺鲁之子咥运竟劝说其父率部反唐西走,击破乙毗射匮可汗,兼并其部众。贺鲁设牙帐干双河,及千泉,自称沙钵罗可汗。咄陆五啜、弩失毕五俟斤、处月、处密及西域诸国都归附于他。贺鲁以咥运为莫贺咄叶护。
阿史那贺鲁击败乙毗射匮,招降其余西突厥部落,佣兵数十万,自立为沙钵罗可汗。阿史那贺鲁见唐太宗逝世,觉得有机可乘,于七月脱离唐并发兵攻打唐的庭州。唐高宗李治遂派梁建方和契苾何力为弓月道行军总管,薛孤吴仁、高德逸为副将,领军平定西突厥叛乱,梁建方和契苾何力配合失利,没有成功。
永徽三年春正月,梁建方再次进攻贺鲁,大破贺鲁所部处月而还。永徽四年,西突厥乙毗咄陆可汗死,其子颉苾达度设称真珠叶护。他与贺鲁发生矛盾,联合五弩失毕,击败贺鲁。
永徽六年,唐高宗又派卢国公程知节为葱岭道行军总管,左卫将军王文度和右屯卫将军临清县公苏定方为副总管,平定阿史那贺鲁叛乱。由于程咬金纵容王文度烧杀抢掠,唐军失去了当地民众的支持,这次出征无功而返。程咬金和王文度都被革职,只有苏定方因为能够安抚边民,被升任行军大总管。有观点认为高宗派程知节出兵,目的就是为了对其治罪,以瓦解权势过高的长孙无忌集团(程咬金属于长孙无忌的集团),因此平乱失败是必然的。
显庆二年闰正月二十一日,唐高宗又发大兵,分南北两路讨伐西突厥,这次北路的主帅就是伊利道行军总管苏定方,任雅相、回纥人婆润等为副将。南路则由右卫大将军阿史那弥射和左屯卫大将军阿史那步真统领,作为安抚大使诏安西突厥在南方的各部。苏定方在作战的同时还招降了许多西突厥部落,使他们为唐军作战。
是年冬十二月,苏定方军抵达金山西,击败五咄陆之一处木昆部,该部俟斤归降。在这以前,五弩失毕部之一泥孰部不服从贺鲁的统治,被贺鲁攻破,其首领的家属被俘。这时,唐军从贺鲁的一部分败兵中找到泥孰部首领的妻子。右领军郎将薛仁贵建议:应该将这些家属归还泥孰部,并且赠予财物加以抚慰,使他们明白“贺鲁为贼而大唐为之父母”。这样的话,他们必将不遗余力地反对贺鲁。唐军按此实行。泥孰部接到获救的家属后非常感激,要求跟随唐军一起进攻贺鲁。
苏定方率军至曳咥河西,贺鲁举西突厥十万骑兵来拒。苏定方以唐及回纥万余骑兵迎敌。贺鲁见唐军少,进兵包围,定方命步兵据守南面的高地,持长矛向外;自己领骑兵列阵于北坡。贺鲁的骑兵三次冲击唐步兵,未能动摇唐军阵脚。苏定方趁势纵骑兵反攻,贺鲁大败。第二天唐军继续追击,五弩失毕全部投唐。五咄陆亦奔南道归附唐安抚大使阿史那步真。
沙钵罗以十万突厥兵在曳咥河包围了苏定方一万余人的部队,苏定方在挫败对方三次冲锋之后率骑兵反击成功,大败突厥部队,斩获数万人。一些突厥部落归降,沙钵罗则向西逃走。苏定方部队克服恶劣天气,追击二百余里,在金牙山大败沙钵罗,斩俘数万人。之后,苏定方恢复原西突厥领地内的生产,将钵罗掳掠的牲畜、财物归还百姓,并命萧嗣业率兵继续追击。沙钵罗逃至石国,被石国俘虏交给唐。自此,西突厥汗国亡。